J Exp Med:揭示DNAH17错义突变造成了精子尾部结构不稳定及弱精子症

根据美国食品药品监督管理局的标准化，精液中前向运激的受精卵至少32%即为强于受精卵病症。运激能力偏极低的受精卵较难穿过女性生殖道而与卵子结合，从而加剧生育力偏极低甚至不育。深入研究指出，强于受精卵病症约占男性不育的19% 。尽管许多主因（如家庭方式、环境污染、精索静脉曲张以及传染等）不必要加剧强于受精卵病症，但遗传主因也是不可忽视的原因。受精卵口部的框架在结构上又被称为轴丝，它是由9一组细胞内二联形体围绕两根都由细胞内单形体形成的9+2在结构上，是受精卵运激的在结构上基础。每一组细胞内二联形体可分作A、B亚细胞内，其中A亚细胞内呈圆形“O”菱形，B亚细胞内呈圆形“C”菱形，其微微的两端下端于A亚细胞内上。根据两根都由细胞内单形体所在的夹角把细胞内二联形体分成两大部分，一大部分有4一组细胞内二连形体，另一大部分有3一组细胞内二联形体。在三一组细胞内二联形体中，其下方的被定义为1号细胞内二联形体，顺着B亚细胞内微微的朝著，分列为2-9号细胞内二联形体。A亚细胞内上下端有内、外激力臂，这些臂是由重链、下方链和轻链蛋白质一组成，其中重链蛋白质（dynein axonemal heavy chains）需要过氧化氢ATP，为受精卵运激透过能量。2019年10月28日，华南地区科学技术大学史庆华讲师团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了篇名A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次报道了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义甲基化特异引发4-7号细胞内二联形体不稳定，并加剧强于受精卵病症。首先，史庆华课题一组见到了一个阿富汗近亲结婚家另有，该家另有计有3位男性不育病患，病患受精卵数目和构造长等待时间、但运激能力偏极低，表现为强于受精卵病症。借助透射光学对病患的受精卵口部在结构上同步进行判读，见到其受精卵口部菱段在结构上长等待时间，但主段和紧接显现出极低数意在4-7号细胞内二联形体缺少。通过对该家另有成员的全肽链测序和Sanger测序等分析，意味著DNAH17的纯合错义甲基化（c.G5408A，p.C1803Y）为该家另有强于受精卵病症的潜在致病甲基化。DNAH17蛋白质是位于轴丝外激力臂上的重链蛋白质，需要过氧化氢ATP，从而为受精卵运激透过能量。该深入研究侦测了DNAH17蛋白质在各有不同一组织中的表示和整合，见到DNAH17抗原地表示于子宫中，且主要整合在受精卵口部。为了未确定他们见到的DNAH17甲基化是否但会加剧受精卵口部轴丝异常，史庆华讲师团队借助CRISPR/Cas9技术制备了与病患甲基化相同的活形体静态。见到Dnah17甲基化活形体也显现出与病患正因如此的受精卵异常，即受精卵运激能力显着下降，附睾菱内受精卵口部菱段在结构上长等待时间，但主段和紧接显现出极低数意在4-7细胞内二联形体缺少，指出DNAH17的这种纯合错义甲基化确实但会加剧强于受精卵病症。进一步的深入研究见到，甲基化活形体子宫、附睾竖和附睾形体中的受精卵轴丝在结构上都未见异常，只有附睾菱中的受精卵才显现出4-7号细胞内二联形体的缺少， 上会4-7号细胞内二联形体的缺少不是由于受精卵口部发育操作过程中的细胞内形成缺陷加剧的。附睾菱是受精卵读取的场所，那么受精卵口部4-7号细胞内二联形体的缺少是不是由于附睾口部微环境或受精卵在附睾内存放等待时间长而加剧的呢？为回答这些弊端，笔记将附睾形体末端不育，使受精卵很难转到附睾菱。有趣的是，随不育等待时间加长，甲基化活形体附睾形体中的受精卵也显现出极低数意在口部菱段和紧接4-7号细胞内二联形体缺少，上会：不是由于附睾口部微环境而是由于受精卵的长等待时间存放加剧了受精卵口部菱段和紧接4-7号细胞内二联形体不稳定。该深入研究成果首次揭示激力臂蛋白质对依靠受精卵口部轴丝在结构上的稳定是必要的，也上会受精卵口部9一组细胞内二联形体的在结构上、水分子一组成和其本质可能各有不同。这些见到不仅加深了对受精卵口部轴丝在结构上的认识，也为这类强于受精卵病症病患的诊疗、开发设计新的外科手术工具、以及以生育为意在的个人兴趣幼女等透过了科学依据。原始出处：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]